Crinetics gibt auf der Endo 2024 positive erste Ergebnisse für Atumelnant in zwei laufenden, offenen Studien zur Behandlung von kongenitaler Nebennierenhyperplasie (CAH) und aktienabhängigem Cushing-Syndrom (ADCS) bekannt (2024)

Crinetics Pharmaceuticals, Inc. gab erste Ergebnisse aus dem Entwicklungsprogramm seines zweiten klinischen Produktkandidaten atumelnant(CRN04894) bekannt, einem neuartigen, einmal täglich oral einzunehmenden Adrenocorticotropic-Hormon (ACTH)-Rezeptor-Antagonisten. Die Ergebnisse, die auf der Jahrestagung der Endocrine Society (ENDO2024) vorgestellt wurden, umfassen erste Daten aus der offenen Phase-1b/2a-Studie bei Teilnehmern mit ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom (ADCS), die in Zusammenarbeit mit den National Institutes of Health durchgeführt wurde, sowie aus der offenen Phase-2-Studie TouCAHn bei Teilnehmern mit kongenitaler Nebennierenhyperplasie (CAH). In dieser ersten Analyse dieser Phase-2-Studie (TouCAHn) wurden Menschen mit klassischer CAH mit einmal täglich oral verabreichtem Atumelnant behandelt und auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht. Die Studie umfasst weiterhin drei Behandlungskohorten: 80 mg einmal täglich (n=9), 40 mg einmal täglich (n=9) und 120 mg einmal täglich (n=6). Die auf der ENDO vorgestellten Daten (n=10) beziehen sich auf einen Stichtag am 21. Mai 2024. Für 80 mg sind folgende Daten verfügbar: n=4 nach 12 Wochen Behandlung, mit zwei weiteren Daten von Teilnehmern bis zu sechs Wochen Behandlung. Für 40 mg liegen die Daten von n=4 für zwei Behandlungswochen vor. Die TouCAHn-Studie ist noch nicht abgeschlossen, und die ersten Ergebnisse der gesamten Studie werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet. Die Baseline-Biomarkerwerte der Probanden in Kohorte 1 waren: Androstendion (A4) Mittelwert: 838 ng/dL, 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) Mittelwert: 9.880 ng/dL. Erste Ergebnisse aus Kohorte 1: Atumelnant führte zu einer tiefgreifenden, schnellen und anhaltenden Senkung der wichtigsten Nebennierensteroide, die ein Kennzeichen von CAH sind. Bei 100 % der Teilnehmer lagen die A4-Werte nach zwei Wochen unter der oberen Grenze des Normalwerts (ULN), was bis zu 12 Wochen anhielt. Die Verringerung der A4-Werte, ein potenzieller Endpunkt in Zulassungsstudien, gegenüber dem Ausgangswert betrug: 91% nach zwei Wochen (n=6), 93% nach sechs Wochen (n=6), 96% nach 12 Wochen (n=4), 17-OHP Veränderungen der Serumspiegel gegenüber dem Ausgangswert waren: 97% nach zwei Wochen (n=6), 95% nach sechs Wochen (n=6), 94% nach 12 Wochen (n=4), Zwei-Wochen-Daten der ersten vier Patienten in Kohorte 2 (40 mg Atumelnant einmal täglich) werden ebenfalls auf der ENDO2024 vorgestellt. Bisher wurden keine schwerwiegenden oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei der Behandlung beobachtet, und kein Teilnehmer hat die Studie abgebrochen. Alle bisher aufgetretenen Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Es gab keine signifikanten Veränderungen in den Sicherheitslabors oder Elektrokardiogrammen. Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten: Müdigkeit (3), Kopfschmerzen (2) und Infektionen der oberen Atemwege (2). Atumelnant (CRN04894) führt bei Patienten mit ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom zu einer raschen und anhaltenden Senkung des Serum- und Urin-Cortisols im Rahmen einer offenen, 10-tägigen, stationären Phase-1b/2a-Studie (Abstract #MON-680):
Erste Daten von fünf Studienteilnehmern mit ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom, die in dieser Dosisfindungsstudie eine 10-tägige einmal tägliche orale Behandlung mit Atumelnant (80 mg) abgeschlossen haben, zeigen eine rasche und tiefgreifende Wirkung auf das Cortisol: Bei allen Teilnehmern lag das freie Cortisol im 24-Stunden-Urin während des Behandlungszeitraums unter der oberen Grenze der Norm, selbst wenn sie eine orale Hydrocortison-Substitution erhielten. Die UFC-Normalisierung wurde von der U.S. Food and Drug Administration als primärer Endpunkt für Medikamente empfohlen, die den Cortisolspiegel beim Cushing-Syndrom senken. Bei allen fünf Teilnehmern (100%) wurde innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung ein Serum-Cortisolspiegel < 5 mcg/dL erreicht. Zwei oder mehr klinische Symptome verbesserten sich bei allen Patienten. Atumelnant war im Allgemeinen gut verträglich. Unerwünschte Ereignisse waren leicht bis mittelschwer. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen, Übelkeit und verminderter Appetit berichtet, die mit den Symptomen einer Nebenniereninsuffizienz übereinstimmen. Eine vordefinierte biochemische Nebenniereninsuffizienz (morgendliches Serumcortisol < 5 mcg/dL) wurde bei allen bisher behandelten Teilnehmern beobachtet. Dieser Effekt war aufgrund der bekannten Pharmakologie von Atumelnant zu erwarten, und die damit verbundenen Symptome kehrten sich mit einer oralen Hydrocortison-Ersatzbehandlung um. Bei zwei Teilnehmern mit vorbestehender Steatose kam es zu einem leichten Anstieg der ALT-Werte (< 1,5x ULN). Bislang gab es keine vorzeitigen Abbrüche der Studie.